Năm 1919, Pháp cho thành lập hai trường Trung học dành cho tầng lớp cao tại Đông Dương, là trường Grand Lycée và Petit Lycée. Trường Petit Lycée đào tạo các lớp dưới, 11 đến 15 tuổi, trường Grand Lycée đào tạo các lớp trên, 16 đến 18 tuổi. Trường Petit Lycée chính là trường Trần Phú ngày nay. Năm 1923, trường Grand Lycée được đổi tên là Trường Albert Sarraut, năm 1954 thì chuyển hoàn toàn về trường Petit Lycée, đào tạo toàn bộ tại đây. Sau đó xoá bỏ tên Albert Sarraut.

Năm 1960, trường này được phân chia thành buổi sáng là trường cấp 3 Phổ thông Công nghiệp Hà Nội, buổi chiều là trường phổ thông Hoàn Kiếm. Năm 1975 trường đổi tên làTrường phổ thông cấp 3 Hoàn Kiếm, rồiTrường phổ thông trung học Hoàn Kiếm. Trường phát triển với quy mô rộng gồm 54 lớp. Đến năm 1979,TrườngPhổ thông trung học Hoàn Kiếmthu nhỏ quy mô, chỉ học ca sáng, ca chiều nhường chỗ choTrường Phổ thông trung học Trần Phútừ 80 Thợ Nhuộm chuyển về.

Đến tháng 5 năm 1995,Trường Phổ thông trung học Hoàn KiếmvàTrườngPhổ thông trung học Trần Phúsáp nhập thànhTrườngTHPT Trần Phú, do thầy Hoàng Trọng Tuấn làm hiệu trưởng theo tên của nhà hoạt động cách mạng, tổng bí thư đầu tiên của Đảng Cộng sản Việt Nam[1].. Đến tháng 2 năm 2009 trường đổi tên thành trường Trung học phổ thông Trần Phú - Hoàn Kiếm (để phân biệt với một trường cùng tên trên địa bàn Hà Nội 2).